Temuan mengenai protein RAF pada lalat 20 tahun yang lalu memimpin uji coba tahap-1 terapi melawan kanker tumor padat
Para ilmuwan dari Université de Montreal dan Institutnya untuk Imunologi dan Kanker telah memulai uji coba klinis tahap 1 untuk terapi molekul kecil untuk tumor padat.
Berlangganan ke kaminewsletteruntuk pembaruan berita teknologi terbaru.
Molekul ini menghambat protein RAF, yang merupakan bagian dari jalur sinyal Ras-MAPK pro-kanker.
Pengembangan ini merupakan kolaborasi antara tim peneliti profesor kimia Anne Marinier, direktur unit penemuan obat IRIC, dan profesor kedokteran Marc Therrien, CEO IRIC dan direktur unit penelitian sinyal intraseluler IRIC.
Kami meminta dua ilmuwan itu untuk melihat kembali masa inkubasi panjang dari pekerjaan mereka, yang dimulai pada lalat buah dan berlangsung lebih dari 20 tahun, yang telah membawa kepada hari ini.
Apa premis di balik penelitian ini?
Therrien: Proyek ini berasal dari penemuan yang kami lakukan pada akhir tahun 2000-an pada lalat buah Drosophila. Pada saat itu, kami mengungkap mekanisme aktivasi onkogen RAF, yang didasarkan pada dimerisasi, atau pembentukan pasangan antara dua protein RAF.
Pengembangan inhibitor yang dapat menghambat proses ini secara alami mendorong kami untuk mempertimbangkan pengembangannya. Namun, pendekatan ini ternyata jauh lebih rumit dari yang diharapkan dan menjadi tantangan besar selama 15 tahun terakhir.
Apa saja milestone yang membawa pada dimulainya uji coba fase-1?
Therrien: Berbagai sumber pendanaan berperan penting dalam meluncurkan proyek tersebut. Fase awal ini menghasilkan biosensor yang mampu secara sederhana dan dapat diandalkan memantau dimerisasi RAF dalam sel, sehingga membuktikan konsep untuk mengidentifikasi senyawa yang menghambat dimerisasi ini.
Kami kemudian mendirikan kolaborasi strategis lima tahun, dari 2012 hingga 2017, antara tim kami dan mitra farmasi serta unit penemuan obat IRIC. Kolaborasi ini menghasilkan molekul pertama yang, dengan beberapa keterbatasan, mampu menghambat aktivasi RAF.
Dari tahun 2017 hingga 2020 kami mengembangkan serangkaian molekul baru yang lebih stabil dan lebih beragam, dengan potensi nyata sebagai senyawa utama, yaitu senyawa yang optimasinya dapat menghasilkan obat baru. Kami juga membuktikan secara pertama kalinya bahwa molekul-molekul kami efektif dalam uji coba di dalam tubuh tikus. Momen-momen penting ini tidak akan tercapai tanpa dukungan dari SCC dan sumbangan filantropi.
Pada tahun 2020, berkat IRICoR, sebuah mitra industri baru ditemukan: Ipsen, dengan siapa kami menandatangani kemitraan selama dua tahun untuk memaksimalkan deretan senyawa kami dengan tujuan menghasilkan kandidat klinis. Kemitraan ini menggerakkan upaya bersama para ahli kimia dari Unit Penemuan Obat, yang dipimpin oleh Pierre Beaulieu, dan para ilmuwan biologi dari laboratorium saya, yang dipimpin oleh Hugo Lavoie. Pada akhir kolaborasi ini, sebuah molekul kandidat dipilih, yang membawa kepada penandatanganan perjanjian lisensi dengan Ipsen pada awal tahun 2023.
Akhirnya, berkat studi pra-klinis yang dilakukan pada tahun 2023–2024 dengan perusahaan biofarmasi Prancis, Ipsen, perusahaan tersebut mendapatkan izin dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk memulai uji coba fase-1 pada pasien dengan kanker padat. Uji klinis ini dimulai pada Maret 2025 di sebuah rumah sakit di Amerika Serikat dan segera akan diperluas ke lokasi lain di Amerika Serikat dan Eropa.
Bagaimana tim Anne Marinier membawa ke unit penemuan obat IRIC?
Therrien: Partisipasi mereka adalah, secara sederhana, menentukan. Ketika datang pada transformasi hipotesis biologis menjadi entitas kimia terapeutik, keahlian dalam kimia farmasi sangat penting: merancang, mensintesis dan memperbaiki molekul adalah keterampilan yang hanya dapat disediakan oleh ahli kimia berpengalaman.
Kehadiran sebuah sub-tim ahli kimia komputasi di unit penemuan obat, yang mendukung desain molekul (atau CADD: desain obat yang didukung komputer) melalui teknik docking, eksperimen dinamika molekuler, dan pembelajaran mesin, juga sangat penting dalam membimbing para ahli kimia dan mempercepat optimisasi molekul.
Pada tahap pengembangan mana potensi sebenarnya dari molekul ini dikenali?
Marinier: Dalam penemuan obat, molekul yang disintesis diuji dan dikarakterisasi sesuai dengan urutan tes biologis yang sangat presisi, yang disebut “pohon evaluasi.” Kandidat yang baik bergerak melalui ini dengan memenuhi kriteria yang telah ditentukan untuk aktivitas dan sifatnya.
Di tim kimia farmasi kami, kami mulai percaya pada potensi suatu molekul ketika memenuhi sebagian besar kriteria ini, dan lebih khususnya ketika kekuatannya dan sifat farmakokinetiknya memungkinkan evaluasi dalam model efikasi pada dosis yang dianggap layak. Studi efikasi in vivo inilah yang memastikan apakah molekul tersebut benar-benar memiliki potensi terapeutik.
Dalam kasus molekul kandidat kami, studi efikasi pertama yang menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor dilakukan tujuh bulan setelah sintesis awalnya. Pada titik ini, tim mulai memiliki harapan nyata.
Berapa banyak pekerjaan yang diperlukan untuk mengembangkan dan menyempurnakan molekul seperti itu?
Therrien: Mengembangkan obat adalah sebuah upaya besar yang memakan waktu lama dan bergantung pada kolaborasi antara berbagai tim dengan keahlian yang saling melengkapi. Di luar tahap-tahap dasar penelitian, fase awal penemuan obat mencakup, di antaranya, pencarian senyawa kimia yang aktif secara biologis, yang umumnya melibatkan sekelompok kecil lima hingga enam ahli kimia dan biologi.
Dalam kasus proyek RAF, tahap awal ini memerlukan penyintesisan dan evaluasi biologis lebih dari 900 molekul baru sebelum kami mampu mengidentifikasi keluarga kimia dari molekul kandidat kami. Tahap berikutnya, yaitu mengoptimalkan seri ini untuk merancang dan mengidentifikasi kandidat yang memenuhi semua kriteria sebagai obat, termasuk efikasi terapeutik yang telah ditunjukkan secara in vivo, memerlukan studi lebih dari 950 molekul baru tambahan.
Tugas besar ini melibatkan komitmen lebih dari 20 peneliti, agen penelitian, ahli hak kekayaan intelektual, karyawan perusahaan layanan ilmiah eksternal, dan banyak lainnya.
Apa harapanmu dalam jangka pendek untuk molekul terapeutik ini?
Therrien: Keinginan terdalam saya adalah bahwa molekul ini pada suatu hari nanti akan membantu menyelamatkan nyawa. Misi dasar IRIC adalah untuk membuat perbedaan nyata dalam perang melawan kanker. Jika uji klinis yang sedang berlangsung terbukti berhasil dan mengarah pada pemasaran obat yang efektif, yang diberikan kepada pasien untuk meningkatkan harapan hidup dan kualitas hidup mereka, maka kita akan dapat dengan bangga berkata, misi selesai! Di luar dampak klinis, keberhasilan seperti ini juga akan memiliki manfaat institusional yang signifikan bagi IRIC dan UdeM, baik dari segi visibilitas maupun pengembalian finansial.
Secara umum, bagaimana perasaanmu tentang kemajuanmu hingga saat ini?
Marinier: Saya ingin komunitas akademik di UdeM benar-benar menghargai pencapaian ini di dunia akademis, yang dicapai dengan dana yang sangat terbatas, yang jauh dari anggaran industri farmasi. Saya ingin komunitas kami bangga akan kedalaman penelitian dasar yang dilakukan oleh peneliti UdeM dan kualitas penelitian translasional yang sedang dikembangkan di kampus kami.
Therrien: Saya yakin tentang masa depan, tetapi juga realistis. Mengembangkan sebuah obat seperti olahraga ekstrem: ini adalah perjalanan yang panjang, tidak terduga, penuh dengan rintangan. Setiap halangan sepanjang jalan harus diatasi dengan ketelitian dan ketangguhan. Saya didorong oleh keyakinan mendalam bahwa suatu hari, berkat ilmu pengetahuan, kreativitas orang-orang yang terlibat, dan kekuatan kerja sama tim, kita akan melewati garis finish. Dan di akhir jalan, sebuah obat kanker nyata akan mengubah hidup pasien.
Disediakan oleh Universitas Montreal
Cerita ini pertama kali diterbitkan diMedical Xpress.
- Temuan mengenai protein RAF pada lalat 20 tahun yang lalu memimpin uji coba tahap-1 terapi melawan kanker tumor padat - December 3, 2025
- 100 Soal Fisika SMA Kelas 11 Semester 1 Kurikulum Merdeka 2025 Beserta Kunci Jawaban - December 3, 2025
- 5 SMP Terbaik di Tarogong Kaler: Pilihan Ideal untuk Pendidikan Berkualitas - December 3, 2025
Leave a Reply